“长寿药”雷帕霉素背后的瑞士科学家
30多年前，巴塞尔大学分子生物学家迈克尔·霍尔(Michael Hall)在研究中发现了一种名为“雷帕霉素靶点”(Target of Rapamycin，简称TOR)的基因，这一突破性发现成为多种抗癌药物研发的基础。如今，他的开创性成果正推动着医疗健康研究中增长最快、最具营利潜力的领域之一-长寿科学。
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数百年来人类一直在寻找长寿的秘密。近十年中，随着老龄科学的重大突破和人工智能等技术的发展，科学家们相信，我们正站在重大突破的门槛上。这一信念推动了新的“长寿运动”在全球兴起，在沙特、美国和瑞士等地，各类诊所和企业应运而生，提供先进检测、创新疗法，以及令人充满期待的承诺。
瑞士在追求青春常驻的历史中扮演着重要角色，早在几个世纪前，全球各地的人就慕名前来体验其温泉疗愈的力量。如今，瑞士的健康诊所、科学家、投资人和制药企业共同推动了长寿领域的发展。然而，这一波长寿热潮是否只是噱头与营销包装下的幻象？我们是否真的能延长寿命？又为何如此渴望做到这一点？
本文是一个系列报道的一部分，聚焦长寿趋势的崛起及瑞士在其中所扮演的角色。完整系列的文章与视频将陆续推出。
在如今被社交媒体炒热的“长寿圈”中，迈克尔·霍尔几乎无人知晓。他没有出版过关于衰老原因的畅销书，也未曾参与有关百岁老人秘诀的纪录片。他既不售卖补充剂，也不宣传高压氧或红光疗法-这些都是当下许多“长寿诊所”推崇的治疗方式。
这位71岁的温和学者与美国演员罗伯特·德尼罗颇为神似。他告诉瑞士资讯swissinfo.ch，自己保持健康与活力靠的只是基本原则：“运动、良好的饮食、社交互动，也可能还有好的基因”。
考虑到霍尔的研究几乎彻底改变了我们对衰老机制的理解，甚至为延缓衰老带来了可能，他却始终未卷入当下的长寿热潮，这点实在令人感到惊讶。
20世纪90年代初，他在酵母中发现了一种在细胞里起着“断路器”作用的基因，它会根据营养状况调节细胞的生长和代谢。他将其命名为“雷帕霉素靶点”，简写作TOR。20世纪60-70年代发现的细菌雷帕霉素后，这种细菌后被开发为一种广泛用于器官移植的免疫抑制剂。哺乳动物体内发现的该基因就被称为mTOR。
TOR同样影响细胞在衰老过程中发生的各种变化。服用雷帕霉素等药物会抑制TOR，从而激活自噬作用-这是细胞清理老化受损组织与蛋白质的机制，而这些废物随着年龄增长会逐渐在细胞内堆积。
大量研究表明，雷帕霉素能延长多种动物的寿命。如今有一群以美国名医彼得·阿提亚(Peter Attia)为代表的长寿爱好者，他们的人数还在日益增加。这些人基于霍尔30多年前的发现，正在尝试将雷帕霉素作为抗衰老药物来使用。
尽管对长寿领域贡献卓著，霍尔却并不认为自己是衰老方面的专家。他的研究专注于TOR的基础科学及其在癌症治疗中的应用。他因研究成果屡获殊荣，但直到2024年，他对衰老科学的贡献才获得正式肯定。
去年11月，由于在揭示衰老的生物学机制方面作出“开创性贡献”，他获得了巴尔赞奖(Balzan Prize)-该奖项每年授予四位在艺术、人文与科学领域有杰出成就的学者。
初涉长寿科学
霍尔第一次接触长寿科学，是早在他成为科学家以前。他有一位富有而古怪的叔叔立志活到100岁，那时他正在计划环游世界采访“健康的百岁老人”，并为他们进行体检。随行的还有霍尔的另一位医生叔叔，以及麻省总医院内科主任亚历山大·李夫(Alexander Leaf)-他也是霍尔的朋友。
“我开玩笑地问，需不需要人帮忙提行李，我叔叔说，当然需要，”霍尔回忆道。当时他刚在北卡罗来纳大学完成动物学本科学习，“那是上世纪70年代，根本没人像现在这样谈论衰老”。
然而那次远征却令人失望。“我们并没有发现很多真正健康的百岁老人，”霍尔说。2013年《纽约时报》(New York Times)刊登李夫讣告时曾揭露，由国家地理学会资助的这个项目，因一些受访长者谎报或搞错年龄而遭受批评。
尽管旅程并无重大发现，但却在霍尔心中埋下了种子。他表示：“这让我对衰老作为一门科学产生了兴趣。”他在1970年代末进入哈佛大学攻读分子生物学博士，并一直远距离地关注该领域的发展。
不过在上世纪8、90年代，衰老研究领域“尽是些胡诌八扯”，不值得他认真对待。“那会儿就像个三环马戏团，遍地都是奇人怪事。随便哪个想搞钱的人都自称是抗衰老专家，”霍尔还记得，有人在各种会议上身穿长袍，装扮成“时间老人”走来走去。“真正在做抗衰老课题研究的科学家屈指可数。”
重大发现
霍尔最终决定不走长寿研究这条路，而是继续深耕分子生物学。“我当时想弄清楚蛋白质是被运送进细胞核的机制”，这一机制对了解细胞运作至关重要，他说道。这个过程中的各种问题与癌症、病毒感染及神经退行性疾病都有关系。
他在加州大学旧金山分校完成了核蛋白质运输方向的博士后研究后，希望另谋发展。瑞奥双国籍生物化学家戈特弗里德·沙茨(Gottfried Schatz)便说服他，来到巴塞尔大学加入该校的分子生物研究中心(Biozentrum)。
霍尔的研究起初并不顺利，直到博士后学生乔·海特曼(Joe Heitman)加入团队。海特曼建议研究免疫抑制剂药物的作用机制，以理解细胞从膜到核之间的信息传导过程。
当时雷帕霉素等免疫抑制剂药物“非常热门，因为它们是医学革命性突破的基石，”霍尔解释道。这些药物能抑制免疫系统攻击植入的器官，从而令器官移植变得可行。它们“似乎通过阻断信号的核内转运来减缓免疫细胞的生长。但除此以外，当时人们对其作用机制知之甚少，”霍尔说。
迈克尔·霍尔及其团队发现TOR基因的过程，始于一次曲折的科学探险。1964年，一组来自加拿大的科学家前往复活节岛(Rapa Nui)寻找可能用于药物开发的特殊微生物，原本的目标是抗真菌药物。
他们采集了土壤样本并带回实验室，其他科研人员在其中一个样本里发现了一种能够产生免疫抑制化合物的细菌。该化合物被命名为“雷帕霉素”(rapamycin)，名字取自“Rapa Nui”。
此后，美国食品药品监督管理局(FDA)批准雷帕霉素作为免疫抑制剂，用于预防器官移植后的排异反应。雷帕霉素及其衍生物(如艾维莫司，everolimus)后来又被用于多种癌症及其他疾病的治疗。
在接下来的十年里，霍尔团队通过研究酵母中的雷帕霉素，取得了一系列重要发现。他们的首篇重磅论文发表于1991年的《科学》杂志医疗期刊，首次识别出两个此前未知的基因-TOR1和TOR2-在突变后，会使细胞对雷帕霉素产生抗性。
研究团队随后测序了这个基因，以识别出其编码的蛋白质。进一步的研究发现，TOR是细胞生长的核心调控因子，霍尔称这项发现是他职业生涯最令人欣慰的成果之一。他说道：“回头再看，这种基本的生物机制居然当时没人了解，真是难以置信。许多疾病，比如癌症，其根源正是细胞生长失控。”
基于这项发现，制药公司开发出一类被称为“mTOR抑制剂”的抗癌药物，其中包括由瑞士诺华公司(Novartis)推出的商品名为飞尼妥(Afinitor)的艾维莫司(everolimus)。
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从癌症到长寿
霍尔发现TOR是细胞生长和代谢的关键调控因子，这也为揭示衰老机制提供了线索。当服用雷帕霉素或进行禁食时，TOR活性下降，细胞的“自清洁”机制-自噬作用-被激活。随着年龄增长，自噬能力逐渐衰退。缺乏自噬作用，细胞内的受损物质便会堆积，引发诸如骨关节炎、神经退行性疾病等衰老相关病症。
2003年出现了一次重大突破，当年瑞士弗里堡大学的一位科学家发现，抑制蠕虫体内的TOR基因，其寿命可延长20-30%。霍尔指出：“这个发现意义重大，也为TOR与衰老的研究打开了闸门。”
研究人员随后将雷帕霉素应用于哺乳动物实验，以验证该药对更接近人类物种的影响。2009年，美国的研究人员发现，该药可使雌性小鼠寿命延长14%，雄性延长9%。
尽管研究成果接连出现，霍尔本人并未亲自参与TOR与衰老的研究。“我当时有更重要的事要做，TOR与衰老的关系就留给‘抗衰老专家’去搞吧。”不过，他对该领域的看法已有转变。他承认，虽然长寿圈仍存在炒作，但科学的严谨性已比过去大为提升。
如今，霍尔常作为嘉宾受邀在各类长寿会议上演讲，并在相关领域得到广泛推崇。2009年诺贝尔化学奖得主、印裔美籍生物学家文卡·拉马克里希南(Venki Ramakrishnan)在其著作《我们为何会死》(Why We Die)中，将霍尔称为“当今世界最杰出的在世科学家之一”。
可信的科学
在探索TOR对人类寿命影响这方面，科学界仍有很长的路要走。但由于衰老尚未被医疗监管机构认定为一种疾病，临床试验便难以进行-这意味着相关药物无法获得批准，也难以吸引制药企业在试验中投入资金。不过动物研究仍在迅速开展，包括一个研究雷帕霉素对狗的抗衰老影响的项目。
尽管在人类身上的证据仍不充分，但越来越多的长寿爱好者愿意“押宝”雷帕霉素。根据一个汇总雷帕霉素“早期尝试者”的线上平台，截至2024年9月，美国已有至少2万人以口服方式服用该药，且人数正以每年约300%的速度增长。《纽约时报》去年9月的一篇报道称，一些使用者宣称感受到体重减轻、疼痛减轻等轻微益处。
不过，雷帕霉素也非毫无风险。“长生不死”运动(Don’t Die)的创始人、知名长寿意见领袖布莱恩·约翰逊(Bryan Johnson)去年12月在Instagram上宣布，他已在试用五年后停用雷帕霉素，原因包括软组织感染和静息心率升高等副作用。
尽管如此，一些专家仍持乐观态度。世界知名抗衰老研究者、新加坡国立大学教授布莱恩·肯尼迪(Brian Kennedy)说：“未来我们也许会有更好的药物，但就目前在而言，雷帕霉素仍是最有希望的长寿药物。”迄今为止，雷帕霉素仍是唯一一个在多种物种身上稳定延长寿命的药物。
霍尔本人并不服用雷帕霉素，但他表示，即便雷帕霉素最后不是“长寿灵药”，任何一种有望延长我们寿命的药物“都走不出TOR这条路”。
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(编辑：Nerys Avery/vm/gw，编译自英文：小雷/xy)
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